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老年痴呆有救了?Nature:阻断特定蛋白或许有希望

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发表于 2019-4-9 13:28:32 | 显示全部楼层 |阅读模式

斯坦福大学医学院神经学教授Wyss-Coray多年来一直致力于研究大脑因年龄增长而不再敏锐的问题。他研究的焦点是一类称为小胶质细胞的脑细胞,它既可作为大脑的免疫细胞,也可作为其清洁工,即消除在正常代谢活动过程中累积的细胞碎片和蛋白质沉积物。

通常来说,在衰老的大脑中,小胶质细胞的清理能力会下降。为什么会发生这种情况?以及这种功能下降在多大程度上导致了与年龄相关的认知损失?目前还不清楚。但是,我们可以肯定的是,无论如何,小胶质细胞的不良表现在神经退行性病变中起着一定的作用。

Wyss-Coray说:“最近发现,许多与阿尔茨海默症有关的高风险变异基因,只在小胶质细胞中活跃。在阿尔茨海默病患者,以及包括帕金森病和肌萎缩侧索硬化症在内的其他神经退行性疾病患者中,小胶质细胞基因的激活模式是不正常的。”

“我们认为,我们可能已经找到了一种方法,让这些细胞重新回到正轨。”相关研究发表在《Nature》上。

阻断基因的功能

研究人员挑选了大约3,000个基因,这些基因编码的蛋白质可能是药物靶点,也可能已经成为药物开发的焦点。通过单基因阻断,探究小鼠小神经胶质细胞吞噬荧光标记的乳胶微粒的能力。(荧光越亮,表明小神经胶质细胞的吞噬功能越强。)

“这像是垃圾运输公司的说明书,”Wyss-Coray说。“我们想知道:‘这是垃圾车的车轮故障?车厢生锈?意外的垃圾溢出?懒惰或训练不足的员工?还是街道状况不佳?’”

通过平行实验,研究人员从3,000个基因中筛选在年轻小鼠和年老小鼠海马小胶质细胞中表达活性不一致的基因。

令人惊讶的是,研究人员发现只有一个基因——CD22,影响了小胶质细胞的吞噬作用,并且其在小胶质细胞中的活性随着年龄的增长而显著增加。较老的小胶质细胞比较年轻的小胶质细胞产生了更多的这种基因的拷贝——这是该基因图谱所对应的蛋白质产量上调的一种表现——并且破坏它的功能会大大改善了小胶质细胞的吞噬作用。

因此,他们专注于CD22,这种基因在小鼠和人类身上都有发现。

在后续的实验中,CD22蛋白出现在老年小鼠小胶质细胞表面的频率是年轻小鼠小胶质细胞表面的三倍。通过特异性的结合,这些蛋白质可以被抗体阻断。抗体体积较大,不易穿透细胞,但它们对靶向细胞表面蛋白质非常有效。

抗体注射

Wyss-Coray的团队将CD22蛋白的抗体注射到小鼠大脑一侧的海马体内,在另一侧注射实验对照组。

除了这些抗体,科学家们还使用荧光标记的髓磷脂片段。这种物质覆盖着许多神经细胞,为神经细胞提供隔离环境。但髓鞘碎片在老化的大脑中堆积,并已被证明超出了小胶质细胞清除它的能力。

Wyss-Coray和他的同事发现,48小时后,相比于接受“假”抗体,他们注射到小鼠海马的髓鞘碎片水平在接受CD22阻断抗体后明显降低。

“小胶质细胞是小鼠大脑中唯一真正表达CD22蛋白的细胞,所以这种差异可能是由于CD22阻断抗体对小胶质细胞的影响,”Pluvinage说。

研究人员进行了类似的实验,选取了β-淀粉样蛋白的蛋白质,这一蛋白在大脑中的积聚是阿尔茨海默病的标志,以及α-突触核蛋白,一种与帕金森病相似的蛋白质。在这两种情况下,暴露在CD22阻断抗体下的小胶质细胞在吞噬神经退化相关物质方面都优于大脑另一侧的同类细胞。

然后,研究人员将实验时间从48小时延长到1个月,并且对大脑两侧都进行CD22抗体阻断。除了与早期实验一致的结果外,研究人员还观察到抗体阻断组的小鼠在学习和记忆测试中表现明显优于对照组。

“小鼠变聪明了,”Wyss-Coray说。“阻断他们的小胶质细胞上的CD22使他们的认知功能恢复到年轻小鼠的水平。我们认为CD22将是用于治疗神经退行性疾病的新靶点。”

参考资料:

[1] Blocking protein's activity restores cognition in old mice

[2] CD22 blockade restores homeostatic microglial phagocytosis in ageing brains


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